类器官芯片

类器官芯片

类器官是指在结构和功能上都类似来源器官或组织的模拟物，通过取特定器官的干细胞（iPS/ES），或者利用人的多能干细胞定向诱导分化，能获得微型的器官样的三维培养物，在体外模拟人体器官发育过程。

类器官芯片培养系统是一种微流控微生理系统平台，能够维持和培养微缩的类器官，模拟其各自的全尺寸对应器官的生物学功能和生物的主要特征，如生物流体流动，机械和电耦合，生理组织与流体、组织与组织的比例。

德国TissUse GmbH公司致力于建设"多器官芯片"技术平台，是技术的多器官串联芯片、人体芯片（人体仿生微生理系统）方案的供应商。TissUse GmbH公司创始人，Prof. Dr. med. Uwe Marx教授是德国柏林工业大学医学生物技术系的荣誉教授，在人体微生理研究领域开创性地提出了多器官芯片系统方案的理论，专注于人体芯片的技术开发，并将该技术转化为制药和化妆品行业的决策工具。他提出了人体芯片的概念，即在芯片上生成微缩的、无意识、无感官的人体等效物，即“芯片上的人体human-on-a-chip"，并创造性的提出了“类有机体Organismoid"的理论。

Uwe Marx教授分别于 2015 年、2019 年和 2023 年主办了三次 MPS 业内的CAAT 研讨会，并于 2023 年 6 月在柏林主办了第二届 MPS 世界峰会。

Uwe Marx教授在德国柏林夏里特大学、莱比锡大学和柏林工业大学工作了35年，期间发表了200多篇行业评审论文和多篇著作。他曾担任德国政府多项生物技术研究计划的评审员。Uwe Marx教授始终专注于创新生物制药产品和技术平台的发明和实施。免疫毒素、人类单克隆抗体、干细胞移植和 HUMIMIC 多器官芯片平台都是他研发工作的成果，已获得 30 项族和数百项。他于2012年获得多萝西-赫加蒂奖（Dorothy Hegarty Award），2014年获得德国农业和消费者安全部动物保护研究奖（Animal Protection Research Prize），2017年获得《ALTEX》杂志文章奖（Best Article Award），2021年获得美国人道协会（The United States of America Humane Society for the Advancement of Replacement, Reduction and Refinement of Animals）罗素与伯奇奖（Russell & Burch Award）。

除学术生涯外，Uwe Marx教授还创办了多家德国生物技术公司，其中包括ProBioGen、VITA34和TissUse。自 2020 年起，他担任柏林工业大学分离出的公司 TissUse 的战略官，负责 HUMIMIC® 技术平台的商业化。

----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

体外人体系统有机体生物学的概念在12年前就被提出来，当时被称为“芯片上的人体human-on-a-chip"或“芯片上的身体body-on-a-chip"，从“多器官串联芯片Multi-Organ-on-Chip"发展而来，将多个类器官串联起来共培养。

微生理系统MPS成为体外在生物学上可接受的最小尺度模拟人体生理和形态的技术平台，因此，微生理系统能够以的精度为每个患者筛选出个性化治疗方案。与此同时，个人类类器官——干细胞衍生的复杂三维器官模型，可以在体外扩增和自我组织——已经证明，只要给人类干细胞提供相应诱导分化及生长环境，就可以在体外自我组装成人体类器官。这些早期的类器官可以精确地反映出人体中对应器官的一系列独特的生理状态和病理特征。我们现在把过去的“芯片上的人体human-on-a-chip"的概念发展成“类有机体Organismoid"的理论。首先，我们提出了“类有机体"的概念，即通过体外的自我组装的过程，模仿个体从卵细胞到性成熟的发生过程，培养出的——微小的、无思维、无情感的体外的人体等效物。微流控微生理系统（MPS）人体长期类器官培养；（或器官芯片）可以模拟人类生物学，因此，可以对器官的生理功能、器官串扰和药物的药理作用进行详细的时间研究。MPS努力的一个主要目标是概括疾病状态并研究药物治疗的效果。这些模型有可能改变药物发现，使新的药物靶点的有效研究和潜在鉴定，以及在生理学相关模型中对药物干预进行测试。最近的一些出版物表明，在开发相关的人体模型方面取得了相当大的进展，例如人体单器官肺芯片或肝脏芯片平台。肺等价物和肝脏等价物的疾病模型的进一步发展正在进行中。然而，人类全身性疾病的进展是通过破坏两个或多个器官的稳态串扰。为了模拟这种系统相互作用，一些微生理平台的目标是在不同的培养室中开发不同类器官的芯片上共培养，通过微流体通道相互连接。在多器官芯片（MOC）平台上成功建立了人体皮肤活检组织与三维（3D）人类肝脏球体的器官型稳态长期共培养。随后，建立基于moc的肝球体与人体三维肠道和神经元组织模型长期共培养，进行全身重复剂量物质测试。

---Marx Uwe

Department of Medical Biotechnology, Institute of Biotechnology, Technische Universität Berlin, Berlin, Germany, 

TissUse GmbH, Berlin, Germany

An Individual Patient's "Body" on Chips – How Organismoid Theory Can Translate Into Your Personal Precision Therapy Approach. Frontiers in Medicine, 2021, Vol. 8

----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

微流控微生理系统（MPS）（或器官芯片）是指长期培养人体类器官，可以模拟人类生物学，因此，可以对器官的生理功能、器官之间的交流和药物的独理作用进行研究。MPS的一个主要目标是构建疾病模型并研究药物治疗的效果。这些模型可以促进药物发现，新靶点的有效性研究和功能性鉴定，以及在生理学相关模型中对给药进行测试。最近的一些文献证明表明，科学界在开发相关的人体模型方面取得了相当大的进展，例如人体单器官肺芯片或肝脏芯片。肺类器官和肝脏类器官的疾病模型的正在进一步发展中。然而，人类全身性疾病的发生通常是通过两个或多个器官的稳态交流通讯被破坏。为了模拟这种多器官相互作用的系统性，很多微生理平台开发了不同类器官在芯片上的共培养，并且通过微流体通道相互连接。在多器官串联芯片（MOC）平台上成功建立了人体皮肤活检组织与三维（3D）人类肝脏类器官的稳态长期共培养。随后，也建立基于MOC的肝脏类器官、肠道类器官和神经元（脑类器官）长期共培养，进行全身重复剂量物质测试。

---Marx Uwe

Department of Medical Biotechnology, Institute of Biotechnology, Technische Universität Berlin, Berlin, Germany, 

TissUse GmbH, Berlin, Germany

Functional coupling of human pancreatic islets and liver spheroids on-a-chip: Towards a novel human ex vivo type 2 diabetes model. Scientific Reports, 2017

----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

 德国TissUse的HUMIMIC®类器官串联芯片培养系统包括控制单元和芯片，控制单元能够模拟人体内生理环境，包括温度、压力、真空度、微流道循环频率、时间等参数，芯片有不同的微流道设计，针对不同的器官可以单独设置提供相应的培养条件，提供精准的培养和分化环境。可提供不同类器官的串联共培养方案，避免单一类器官无法模拟人体复杂生理学条件下器官相互通讯交流的不足。通过类器官模拟人类器官组织的生理发育过程，应用于疾病模型、肿瘤发生、以及药物安全性、有效性、毒性、ADME等方面的评估，旨在减少和取代实验室动物测试，简化人体临床试验。

 德国TissUse的HUMIMIC®类器官串联芯片培养系统是通过控制单元来控制微流体环境中的复杂条件，包括物理因素，如温度（如37°C）、pH值、氧气和湿度的供应和控制；包括仿生机械学因素，例如：血液或尿液的流动，空气在肺中的循环，胆汁或胰液的流动，血液和淋巴管的剪切应力，骨骼和软骨的压力，皮肤的压力、肺或胃的外壁，肠的蠕动运动，肌肉收缩等等；包括括神经元和心脏组织的电信号。通过电生理配件实现了在体内模拟组织特异性机电-生化信号的必要功能，能够为肺、骨和软骨提供扩张和压缩力，以及用于肌肉，心脏，脑的电刺激和电信号监测。

 德国TissUse的HUMIMIC®类器官串联芯片培养系统通过一个自动化设备来控制不同的芯片形式。比如HUMIMIC®Chip2芯片，能够在每个芯片的两个微流道连接的培养室中培养两个不同或者相同的器官。芯片上的微泵在每个微流道中产生生理脉动液体循环流动。培养室可以灵活地装载任何类型的器官，包括基于transwell的培养小室。芯片的底部是光学透明的玻璃，可以实现实时成像。

类器官串联培养系统--- HUMIMIC的技术方案：

多器官串联培养，在没人的情况下测试病人

类器官串联芯片培养系统包括控制单元和芯片，控制单元能够模拟人体内生理环境，包括温度、压力、真空度、微流道循环频率、时间等参数，芯片有不同的微流道设计，针对不同的器官可以单独设置提供相应的培养条件，提供精准的培养和分化环境。类器官串联芯片培养系统可提供不同类器官的串联共培养方案，避免单一类器官无法模拟人体复杂生理学条件下器官相互通讯交流的不足。通过类器官模拟人类器官组织的生理发育过程，应用于疾病模型、肿瘤发生、以及药物安全性、有效性、毒性、ADME等方面的评估，旨在减少和取代实验室动物测试，简化人体临床试验。

为获取更高相关与准确的测试结果，我们开发了人体器官模型的自动芯片测试：

配备具有指示相关性的器官模型的芯片，以能够在接触生物体之前检测其安全性和有效性；

最终为芯片配备患者自身相关病变器官的亚基，以评估整个个性化治疗的效果；

人体生理反应往往涉及更多介质循环和不同组织间相互作用，多器官芯片才能全面反映出机体器官功能的复杂性、完整性以及功能变化，一个相互作用的系统才能更好的模拟整个系统中器官和组织的不同功能。可提供不同类器官的串联培养解决方案，避免单一类器官无法模拟人体复杂生理学条件下器官相互通讯交流的不足。把多种不同器官和组织培养在芯片上，然后通过微通道连接起来，集成一个相互作用的系统，从而模拟人体中的不同功能器官的交流通讯和互相作用。

德国TissUse专有的商用MOC技术支持的器官培养物的数量范围从单个器官培养到支持复杂器官相互作用研究的器官数量，包括单器官、二器官、三器官和四器官培养的商业化的平台。成功的案例包括：肝脏、肠、皮肤、血管系统、神经组织、心脏组织、软骨、胰腺、肾脏、毛囊、肺组织、脂肪组织、肿瘤模型和骨髓以及各自的多器官串联组合方案。

德国TissUse公司专注于类器官培养系统研究22年，推出的HUMIMIC类器官串联芯片培养系统，得到FDA和中国食品药品检定研究院的推荐，并被多个国际用户单位认可（包括：阿斯利康，拜耳，辉瑞，宝洁，贝尔斯多夫，联合利华，GSK，MSD等等），可提供不同类器官的串联培养解决方案，避免单一类器官培养无法模拟人体器官相互通讯关联的缺陷，同时也提供相关的技术方案和后续方法试剂支持，属于国际上少有的“Multi-Organ-Chip" 和“Human-on-a-chip"的方案提供者。相关方案已被广泛应用于药物开发、化妆品、食品与营养和消费产品等多个领域.

类器官串联培养系统---HUMIMIC系统

一、专业化的硬件（控制单元）
      主机（控制单元）是一个台式设备，能够控制类器官培养环境，包括温度、压力、真空度、微流道循环频率、时间等参数；

7寸触摸显示器，控制面板可以在整个过程中对每个多器官芯片分别进行调节，无需外接电脑，软件操控友好；

可以自主设置每个器官芯片的培养条件，包括温度、压力、真空度、微流道循环频率、时间等参数；

可串联培养2个不同（或相同）、3个不同的、4个不同的类器官；

3个连接拓展口，用于连接其他设备；

同时操控高达8个Chip3 / Chip3 plus，4个Chip2 /Chip4或这些的组合； 

二、类器官芯片

芯片有不同的微流道设计，针对不同的器官可以单独设置提供相应的培养条件，提供精准的培养和分化环境；

芯片的泵腔内的柔性膜通过连接的管道，受到压力或真空的作用，在微流道之中产生脉动体流；

二联类器官芯片可以在一个芯片上串联培养2个不同（或相同）的类器官；

三联类器官芯片可以在一个芯片上串联培养3个不同的类器官；

四联类器官芯片可以在一个芯片上串联培养4个不同的类器官；

三、服务方案（细胞、试剂，诱导方案）

四、器官模型和串联培养技术